1915年9月15日，陈独秀主编的《青年杂志》在上海创刊。从1916年9月起改名为《新青年》。
“二次革命”失败后中国时局变化使陈独秀深受刺激，他认为在中国搞政治革命没有意义，而欲“救中国、建共和，首先得进行思想革命”。经过努力，上海群益书社应允发行由陈主编的《青年杂志》。
陈独秀所写的发刊词《敬告青年》是该刊的纲领性文章。该文开明宗义指出“人权说”“生物进化论”、“社会主义”这三事是近代文明的特征，要实现这社会改革的三事，关键在于新一代青年的自身觉悟和观念更新。他勉励青年崇尚自由、进步、科学，要有世界眼光，要讲求实行和进取。他总结近代欧洲强盛的原因，认为人权和科学是推动社会历史前进的两个车轮。从而首先在中国高举起科学与民主两面大旗。《新青年》的创刊是新文化运动兴起的标志，《敬告青年》一文则成为新文化运动的宣言书。

陈独秀还是五四运动的精神领袖，五四时期陈独秀是赫赫有名的大人物，几乎无人不知。其一，这和他主编《新青年》有关。《新青年》是“五四”反帝反封建的主要舆论阵地、民主主义与社会主义的一面旗帜、革命青年的向导，影响了整整一代人。其二是在他的呼喊倡导下，民主与科学成了五四运动的主要口号与运动主调，影响极其深远。其三是他的彻底地不妥协地反帝反封建的革命精神。他对封建主义的批判既深刻又尖锐，是当时的人无谁可比拟的。

正因为如此，一大批进步青年都团结在陈独秀周围，纷纷积极参加新文化运动。一些革命青年甚至还直接与陈独秀和《新青年》联系，争取支持，并仿效《新青年》在各地创社团、办刊物，形成一股庞大的全国新文化力量。较有名的为毛泽东在长沙组织“新民学会”，创办《湘江评论》；恽代英、林育南在武汉组织“新声社”，出版《新声》杂志等。他们都以陈独秀为领袖，以《新青年》作向导。如1919年3月，恽代英等致函《新青年》说：“我们素来的生活，是在混沌里面，自从看了《新青年》，渐渐地醒悟过来，是像在黑暗的地方见了曙光一样。”五四时期的陈独秀确如毛泽东后来所评价的那样，他是“五四运动时期的总司令，整个运动实际上是他领导的。”