小说是明清最重要的文学体裁，而淮安无愧是明清小说的重镇。不但有些重要的明清小说是由淮安人创作的(如吴承恩与《西游记》)，而且还有一些明清小说反映了淮安的事情(如《水浒传》)。吴承恩的大胆想象与勇于创新的精神是极其令人钦佩的。 清代淮安的医学得到了很大发展，形成了著名的山阳医派。其中尤以清代的医学大师吴鞠通(1758——1836)最为著名。写出了关于温病的集大成著作《温病条辨》。

到了明清，科举制度激发人们读书致仕的信念，文教非常兴盛，还出现像阎若璩(1636——1704)这样的学术大师。他是清代考据学的开山大师之一，在中国学术史上有着崇高的地位。

清末，黄河北徙，运河中断，海运、公路的兴起，运河漕运衰败了。中国社会也开始了由传统向现代的转型。

这一时期，淮安在抗日战争中，出现了刘老庄新四军82烈士的群体，他们是中国人民反抗日本侵略者的杰出代表;解放战争时期，这里是苏皖边区所在地，苏皖边区的行政实践，为共和国政府的建设提供了重要的经验;新中国成立后不久建成的全长168千米长的苏北灌溉总渠从根本上解决了淮河中下游的水患。

这一时期，淮安同样涌现了一些历史文化名人，如甲骨文专家罗振玉、中国京剧界的“通天教主”王瑶卿、人民教育家李更生、京剧表演艺术家麒派艺术大师周信芳、现代戏剧大家陈白尘、有“东方的罗丹”之称的雕塑家滑田友、著名摄影家郎静山、著名电影艺术家谢铁骊、著名话剧表演家朱琳……

而最让淮安人引以为自豪的则是中华人民共和国的开国总理周恩来(1898——1976)。周恩来是“全党楷模”，也是淮安人民的骄傲。