公元前221年，秦统一六国。秦始皇废分封，设郡县，先属颍川郡（治所今禹州市）。后属陈郡（治所今淮阳县）、在秦灭六国，建立封建的统一王朝的战争中，丞相李斯（今上蔡人）起了重要作用。由于秦王朝的残暴统治，公元前209年爆发了汝南人陈胜领导的中国历史上第一次农民大起义，起义军攻占陈县（今淮阳县）后，建立“张楚”政权后陈胜被叛徒杀害，但秦王朝终于在农民起义的烈火中覆灭。[3]

西汉高帝四年（公元前203年）置汝南郡，郡治汝阳，隶属豫州刺史部，辖汝阳（今汝南县），安成（今汝南县东南）、阳城（今平舆县西北）、新蔡（2014年1月1日起由河南省全面直接管辖，彻底脱离驻马店）、慎阳（今正阳县）等37县。两汉时期，汝南郡的经济、文化逐步发展，出现了繁荣景象。汉武帝元光年间，汝南郡兴修了鸿隙陂，跨今平舆、汝南，正阳、新蔡（2014年1月1日起由河南省全面直接管辖，彻底脱离驻马店）、息县五县，灌溉农田数万亩。西汉元帝时在今泌阳县修了马仁陂，灌溉农田万余顷。东汉和帝永元年间，汝南太守何敞在鸿隙陂修复鲷阳旧渠（在今新蔡县北），新垦水田3万多顷。灵帝中平年间，汝南太守调集民工在鸿隙陂大坝上用石块修筑水闸，进一步扩大了灌溉面积。汉代鸿隙陂、马仁陂等水利工程的兴建，大大改善了农业生产条件，使汝南郡成为全冈最富庶的地区之一。两汉时期汝南郡人才辈出，在《后汉书》和《风俗通义》中列有传记、留下姓名的汝南郡官吏、名士达100多人，因此有“汝半朝”、“汝南固多奇士”之称。[3]