殷商时，境内属徐。

西周至春秋末期，因徐都迁入而成为徐国政治中心。

西汉以前，隶属徐、吴、越、楚、西楚等诸侯国。

东汉至南北朝，隶属临淮、淮陵、安远、朱沛等郡；继属北徐州（今徐州市）、南徐州（今宿州市）、东徐州（今邳州市）、东楚州（今淮安市淮安区）。

北周以后，大体隶属泗州本州（泗州直管）。

中华民国建元，改泗州为泗县，境内属之。

1940年10月，中共皖东北地委和专署（后改为淮北苏皖边区党委和行政公署）建立，境内先后设置了泗南、泗宿、泗阳、洪泽等敌后抗日根据地边区县。今泗洪县濉河以南属泗南县，濉河以北属泗宿县，东北部属泗阳县，沿洪泽湖部分乡镇属洪泽县。

1947年6月，泗南县与洪泽县的湖西部分合并，建立泗洪县，至11月撤销，恢复泗南县和洪泽湖管理局建制。

1949年4月29日，以泗南县、泗宿县的大部分区域及洪泽湖管理局、泗阳县的龙集、界集区等地合并正式建立泗洪县。

1955年3月，泗洪县由安徽省宿县专区划归江苏省淮阴专区管辖。

1970年，属淮阴地区。

1983年，属地级淮阴市。

1996年8月，属地级宿迁市。