霍英东晚年大力投资故乡番禺南沙，昔日该处被讥为“番禺的西伯利亚”，但霍英东认为当地可连结西面江门一带，与中国政府商谈合作，国务院1993年批准开发南沙经济技术开发区，计划耗资逾百亿元。霍英东当时与多个财团捐款建造虎门大桥，使江门一带往东的行程缩短近102公里，毋须绕道广州，之后又兴建客运码头，使香港至南沙的航程只需1小时15分钟。

不过，南沙由荒芜之地崛起，波折重重。当年“南沙68号”建成后，中国政府拒绝发牌，并突然要求缴付逾百万元的“堤围费”，事件扰攘近一年，后来由他捐款1000万元兴建的洛溪大桥亦发生收费风波，当地政府声称无收过捐款，要向市民征过路费偿还银行贷款，事件最后闹大，番禺政府才肯让步。

自1998年开始，霍英东与香港科技大学合作发展占地250公顷的南沙资讯科技园，首期由霍英东出资3亿元发展，吸引多家大型公司如丰田车厂进驻。2005年霍英东进一步向科大捐款8亿元，当中5亿元为配合南沙科技园发展，科大已在南沙觅地开设教研院，取录约600名研究生，加强科研工作。

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