正死后初期，明神宗尚能保持对朝政的兴趣，在位期间对内有东林党争、国本之争与万历怠政等重大事件；对外则有万历三大征与后金崛起等大型战役。万历一朝成为明朝由盛转衰的转折期。

国本之争主要是围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵 。明神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。朝中上下也因此分成两个派别。直到1601年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。 明神宗于国本之争对大臣极度不满，自1587年后，就开始连续不上朝作为报复，仅处理一些重要事件。自1588年后，早朝也经常看不到他，整日在深宫中不理政事。

东林党争是起东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党一词则源于1610年的一次人事变动事件。起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力抹黑漫骂，东林党因此而起。东林党兴起后，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击。直到崇祯初年东林党才重新被启用。

明神宗还派太监为矿监和税监搜刮民间财产，导致多处民变发生。同时由于深受明神宗信任的辽东总兵李成梁后期的腐化堕落大肆谎报军情，骗取军功封赏，在军事打击目标上偏袒努尔哈赤所部，导致明朝末年边患严重，并最终导致满清入主中国。由于明神宗不理朝政，缺官现象非常严重。 1602年，南北两京共缺尚书三名，侍郎十名；各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。明神宗委顿于上，百官党争于下，明廷完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。因此《明史》言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。

在军事方面，以万历三大征最为功勋卓著，三战皆胜以巩固明朝边疆、守护朝鲜王朝，但也耗尽了明朝国力。1617年，努尔哈赤以“七大恨”反明，两年后在萨尔浒之战中大败明军，明朝对后金从此转为战略防御。

1620年，明神宗去世。 其长子朱常洛登基，为明光宗，明光