1628年11月，陕西府谷县人王嘉胤率农民起义，白水县农民王二率众与之会合。同时，陕西清涧县人王佐挂在陕西宜川、陕西安塞县人高迎祥、汉南王大梁先后响应。1636年高迎祥牺牲，李自成（陕西米脂人）被推为闯王。1643年1月
清代陕西省政区图
清代陕西省政区图[14]
，李自成在襄阳建立政权。当年10月，李自成兵分两路进军关中，破西安，11月占领关中、陕北。1644年1月，李自成改西安为长安，号为西京，正式建国，国号大顺。1644年3月，李自成攻占北京。1644年6月，李自成从北京退返西安。1644年12月，清军攻入陕北，1645年1月攻破潼关，李自成率军经蓝田、商州、退往湖广。1645年2月，清军占据陕西全境。
清代废去明布政使司的称号，仍称行省或省。清初陕西省辖今陕西全部，今甘肃、宁夏和青海东部。康熙二年（1663），以陕西右政使驻巩昌（今甘肃省陇西县），五年（1666）改为甘肃布政使，移驻兰州；左布政使仍驻西安，管理西安、延安、凤翔、汉中四府及兴安州。从此陕甘分治，陕西的区域最后确定。明清两代陕西省治均在西安。清顺治六年（1649），将明西安城东北部划作驻防城，通称满城。
1900年，在义和团运动影响下，陕西也发生了反洋教斗争，燕子砭（属宁强县）教案、三边（靖边、定边、安边）教案是其中两次规模较大的反教会斗争。
1900年8月，八国联军进入北京，慈禧太后挟光绪皇帝西逃，于l0月26日到达西安。《辛丑条约》签订后，慈禧等于l901年10月6日由西安起程回京。
1911年10月10日，辛亥革命武昌起义爆发。10月22日，陕西革命党人领导新军在西安起义响应，是北方第一个响应起义的省份。23日下午，起义军攻破满城，西安光复。10月27日，陕西军政府成立。西安光复后，除汉中（1912年4月光复）外，全省大部于11月底光复。