自嘉定十年（1217）起，孟珙从父孟宗政抗金，以功入官。嘉定十四年（1221），任光化县（今老河口）尉。

宝庆元年（1225），升任峡州（今宜昌）兵马监押兼在城巡检。三年，改任京西第五副将、权神劲军统制，回到枣阳任职。孟宗政在世时，招收金朝境内的唐（今河南唐河）、邓（今属河南）、蔡（今汝南）三州壮士2万多人，编为“忠顺军”。孟宗政死后由江海统辖，军情不安定，此时改由孟珙权管忠顺军。孟珙将忠顺军分为三军，军情遂平定。

绍定元年（1228），又于枣阳城西创修平虏堰，溉田10万亩，由忠顺军与民户分屯；同时命忠顺军每家养马，官供刍粟，于是粮丰马增。次年，升任京西第五正将、枣阳军驻扎，总辖本军和屯驻忠顺三军，后升京西路兵马都监，又升兵马钤辖。

绍定六年（金天兴二年、蒙古窝阔台汗五年，1233）十二月，金哀宗逃至蔡州，金将武仙、武天锡、邓州守将移刺瑗（袁）等聚兵邓州，进攻光化。次年五月，孟珙奉命进讨，一举歼灭武天锡所部并杀死武天锡，金邓州守将移刺瑗投降。七月，又击败武仙于浙江石穴山寨（今河南淅川南）。孟珙升任鄂州江陵府副都统制，成为节制一方的大将。十月，奉命与蒙古军会攻金朝行都蔡州，京西忠顺军统制江海等从征。

端平元年（1234）正月，蒙古军攻城北，孟珙所部宋军攻城南门，“至金字楼，列云梯，令诸军闻鼓则进，马义先登，赵荣继之，万众竞登”。金哀宗当时正在进行传位给末帝完颜承麟的仪式，典礼刚完，“而南面已立宋帜，俄顷，四面呼声震天地，南面守者弃门”。宋军首先攻入城内，而蒙古军还在西北城外与金军作战。孟珙部宋军打开西门，放下吊桥，接蒙古军进入城内。联军攻下蔡州，金哀宗自焚，金末帝为乱军所杀，金亡。孟珙以功升任建康府诸军都统制，又兼权侍卫马军行司职事。

六月，南宋不顾盟约，进军中原失败，与蒙古战事从此开始。孟珙被京湖制置使史嵩之留任屯驻襄阳兼镇北军（后改御前忠卫军）都统制。次年，孟珙移驻黄州（今属湖北），又历兼任光州（今属河南）知州、黄州知州。端平三年，蒙古军攻宋，襄阳府、随州（今属湖北）等地相继失守，江陵危急，孟珙奉诏救援。蒙古军在枝江（今枝江南）、监利（今属湖北）一带编造木筏，准备渡江南进。孟珙“变易旌旗服色，循环往来，夜则列炬照江，数十里相接”，连破蒙古军二十四寨，火烧船、筏二千余。蒙古军被迫退走。

嘉熙元年（1237）三月，孟珙升任京西•湖北安抚副使、江陵知府。秋，改任鄂州诸军都统制。蒙古军攻至汉阳境内，孟珙进至汉阳西南的沌口反击。蒙古军转攻黄州，并准备渡江，孟珙又率部进驻黄州城中，百计抗击。月余，蒙古军攻城不下，渡江无望，终于退兵。嘉熙二年初，孟珙升任鄂州•荆江府诸军都统制，又升枢密副都承旨、京西•湖北路安抚制置副使，置司松滋县（今松滋西北）；又兼任岳州（今湖南岳阳）知州，出兵收复郢州（湖北荆门东北）、荆门（今属湖北）。嘉熙三年春，又出兵收复信阳（今属河南）、襄阳、樊城，孟珙以功升兼枢密都承旨、鄂州知州。十二月，收复夔州（今重庆奉节）。嘉熙四年二月，升领宁武军节度使，改任四川宣抚使兼夔州知州；不久，又兼京湖安抚制置使，全面承担长江中上游防务。

淳佑元年（1241）春，孟珙改任京湖安抚制置大使兼夔州路制置大使，后进封汉东郡开国公。淳佑四年春，又兼江陵知府，兴置屯田以供军需。淳佑六年，自春至秋，孟珙因病五次申请辞去实职，以宫观闲差养病，但均未被允许。加上蒙古河南行省范周吉，暗中愿向孟珙投降，孟珙向朝廷报告，并准备受降又未被批准，孟珙叹曰：“三十年收拾中原人心，今志不克伸矣”。病情遂加重，九月初以节度使致仕，随即病死。享年52岁。后特赠太师、封吉国公、谥忠襄。