至正十四年（1354年）二月，湖广行省左丞相太不花率舟师五万进攻起义军。陈友谅经两月苦战突围，转移(氵筮)水一隐蔽，写下了“大禹导汉入(氵筮)，吾要导汉入大海；不做河里缩项鳊，要做海中昂头龙”的托物言志之诗。他协助倪文俊攻占襄阳、中兴（今荆州）、武昌、汉阳等地立了大功，升为左将军。至正十七年（1357年），陈友谅率部攻占岳州、黄州、蕲州等地，被徐寿辉任命为左副元帅。是年九月，天完丞相倪文俊谋杀徐寿辉未遂。倪文俊逃到黄州，令陈友谅统军反徐未果，三日后畏罪自杀。徐寿辉闻讯，封陈友谅为中书省平章政事兼都元帅。 至正十八年至十九年（1358年－1359年），雄踞建康（今南京）的另一农民起义领袖朱元璋，计划向大江东西两面发展。西面与谅冲突。陈友谅以轻骑袭击池州，却被朱元璋部将徐达击败，几至全军覆没。 当初，徐寿辉闻陈友谅克龙兴，意欲迁都至此。但陈友谅徐忌寿辉的到来于已不利，没有允许。徐寿辉只得领兵先驻汉阳，继而下江州（今江西九江）。江州为谅辖区，谅先布伏兵城郊，佯作出迎，徐寿辉一进城，即闭城门，城郊伏兵四起，尽杀徐寿辉军士，只存徐寿辉一人。谅自称汉王，立王府，置官属，大权尽归谅，而徐寿辉仅拥虚位而已。 至正二十年（1360年）闰五月初五，陈友谅派人在江中沉杀了徐寿辉，于江州称帝。国号“汉”，年号大义。谅称帝后，认为湖广、广西之地尽为己有，恃兵力强盛，欲东取应天（今江苏南京），以图大业。时朱元璋踞建康，惧陈友谅与张士诚联合起来攻他，于是令谅旧友康茂才去伪降，嘱谅快来伐朱，康作内应。谅得信大喜，果引水军东下，及抵江东桥，按约连喊“老康”数声，无人应，谅始觉上了康的圈套。不旋踵间，康茂才纠合将士击谅，谅只得改乘轻舟逃走，继遭朱元璋遣兵追击，谅出皂旗迎战，又大败于慈湖，谅不得不放弃太平，直奔江州。朱元璋乘胜取安庆。派徐达，常遇春等统军与陈友谅军队在龙湾会战，由于大将明玉珍率部退出战斗，自立为王，大大削弱了陈友谅的力量，被徐达、常遇春击败。至正十一年（1362年）二月，陈友谅部将吴宏、王簿、胡延瑞等，在朱元璋谋士李善长，刘基等重金收买下，先后投降。其时，谅部将于光，欧普祥皆叛离，降于朱。使江西、安徽诸州县被朱元璋占据，形成了对江州包围局势。陈友谅只得放弃江州，退都武昌。经过近两年准备，于至正二十三年（1363年）五月，陈友谅率两湖义军25万，战舰500余艘，进攻洪都（南昌）。洪都一直是朱元璋侄子朱文正驻守的重镇，粮食、军器储备充足，使陈友谅围攻达85天之久，八月初，朱元璋亲自督师，率军10万援救南昌。陈友谅得报，挥师迎击朱元璋。两军在鄱阳湖遭遇，-的战舰大，朱军战舰小，被-的战舰撞翻，撞沉百余艘，未战而溃。第二天再战，从辰时战到午时，谅军大败。谅退保鞵山（即江西大孤山），朱元璋已先在湖上堵住谅的归路。相持数月，谅乃与将帅谋划，右金吾将军说：“此示弱也，彼以步骑蹑我，进退失所据，大事去矣。”谅不能决，思虑片刻说：“右金吾言是也。”当下左金吾执己见未被采纳，遂率部将叛离投朱；右金吾得此讯息，相继叛离投朱。朱元璋至康郎山，用李善长计，火攻-的战舰。时火攻-的战舰。时火烈风猛，-被烧死、溺死者近5万人。陈友谅退至保鞵山（大孤山），但朱军早已切断陆上退路，在内无粮草、外无救兵的情况下，陈决定从水上突围。陈友谅的座舰在泾江口（九江口）搁浅，在换乘小船时，他出舱指挥战斗，不幸被流箭射中头颅而死。谅之长子善儿被俘，太尉张定边连夜带着谅的次子理，并奉谅遗体返回武昌，葬于蛇山之麓。理即位，改元德寿。至正二十四年（1346年），二王邹普胜0，率水军去四川，削弱了陈理的力量，他只得向朱元璋投降，大汉政权亡。