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开县历史悠久，古属梁州之域。秦、汉属巴郡朐忍县地。

216年（东汉建安二十一年）蜀先主划朐忍西部地置汉丰县，以汉土丰盛为名。

南北朝刘宋（420年—479年），又于汉丰境内增置巴渠、新浦共三县皆属巴东郡。

535年，西魏平蜀后改汉丰为永宁。

566年（北周天和元年），分巴东郡置万安郡，领永宁（郡治）、万世（巴渠改名）二县；又理置周安郡，领西流（郡治）、新浦二县。

569年（天和四年），移开州于新浦，后又移于永宁，辖永宁、万世、新浦、西流（新置）四县。

599年（隋开皇十八年），改永宁为盛山县，改开州为万州。

618年（唐武德元年），改万州为开州。

627年（贞观元年），省西流县并入盛山县。

763年（广德元年），改盛山县为开江县，开州辖开江、新浦、万岁（万世改名）三县。

1044年（宋庆历四年），省新浦入开江，万岁改名清水，时开州辖二县。

1271年—1368年（元代），省县入州。

1373年（明洪武六年），降州为县，开县之名自此始。因南河古称开江，州、县由此得名。

清代、中华民国、中华人民共和国1997年前，开县均属四川省辖。

1997年3月，重庆市划归为中央直辖后，开县始属重庆市所辖。