元至正二十四年（1364年）3月4日，朱元璋以武昌久攻不下，亲自前往视察军队。3月20日，朱元璋到武昌，对攻城很关心，诸将从城东南的高冠山可俯视城中，却被汉兵占据，诸将相互观望，不愿前进。傅友德率数百人一鼓先登，面颊虽中一箭，并未因此退却，拔箭再战，继而肋下又中一箭，仍不为所动，终夺高冠山。后傅友德被任命为“雄武卫指挥使”。
元至正二十五年（1365年）七月，傅友德随朱元璋下淮东，攻取张士诚江北辖区，破张士诚援兵于马骡港，缴获敌军战舰千余艘。闰十月，夺取泰州，围困高邮，转战江淮各地。
元至正二十六年（1366年）八月，攻下湖州，攻破苏州。由于傅友德军功卓著，擢升为江淮行省参
傅友德
傅友德
知政事。
明洪武元年（1368年），傅友德又随徐达挥师北上，破沂州，下青州，攻莱阳，取东昌，很快就平定了山东。随后南下，平定汴洛。闰七月，会师河阴。傅友德为先锋，北渡黄河，克卫辉、安阳、磁州及广安，集结临清，分兵北进，攻占德州、沧州，直逼元大都（今北京），迫使元朝降明。十二月，又进军山西，攻占榆次，进军太原，元守将扩廓帖木儿来援，万骑突至，傅友德以五十骑冲却之，又夜袭其营，扩廓帖木儿仓皇逃走，追至士门关，获其士马万计。又大败元将贺宗哲于石州、脱列伯于宣府。克复太原，山西平定。
明洪武二年（1369年）三月，傅友德进军陕西，攻克临洮，平定陕西。而后出潼关，西进甘肃，克庆阳，捣定西，大破扩廓帖木儿。而后，移兵伐蜀，领前锋，夺略阳关，克汉中。蜀将吴友仁犯汉中，傅友德率三千骑兵救援，攻其山寨，又令兵士点燃十支火炬布于山上，蜀军惊慌撤退。傅友德因战功受到朱元璋的犒赏，赐白金、文绮。