盱眙人文荟萃，英雄辈出。历史上盱眙籍比较杰出的人物有，古代秦末农民起义领袖之一的陈婴，起兵反秦，拥立比怀王熊槐的孙子能心为怀王；三国时，官至司徒，受封东阳侯的政治家陈桥，佐魏文帝登基，稳定政避；唐朝时，以骁勇驰名的军事家刘金，破秦彦，败子儒，屡立战功；元末，农民起义领袖朱元璋，率兵推翻元朝，当了明朝开国皇帝。
近代，20世界30年代初，住中共盱眙县委书记的李桂五，组织西高庙农民武装暴动，成立盱眙红军游击队；抗日战争中，爱国绅士王养吾，组织千名民练抗击日军；解放战争时，人民解放军炮兵英雄王工一，在多次战役中发烧屡立战功。
历代不少名人在盱眙留下足迹。春秋时，齐国政治家管仲和鲍叔牙在盱眙经商时，留下了管鲍分金的传说；“初唐四杰”之一的骆宾王在盱眙写了《早发淮口望盱眙》的诗篇，史诗人常建任盱眙发达尉时留有《晚泊盱眙》诗，韦应物、李绅、韩愈、白居易、温庭筠等名家也在盱眙留有诗文；北宋时，苏轼、黄庭坚、米芾曾到过盱眙留下墨宝，每山至今尚有苏轼、米芾的摩崖；南宋时，爱国诗人陆游曾到盱眙写有《盱眙军翠屏堂记》，杰出诗人杨万里在盱眙也留有多篇诗作；时代，燕王（后为明代祖）朱棣曾率“靖难师”到过盱眙；清代，著名词人陈维崧也在盱眙留有诗篇。抗日战争期间，老一辈无产阶级革命家刘少奇、陈毅、张云逸、罗炳辉等在盱眙指挥华东地区军民抗战。新中国成立后，时任中共中央总书记的胡耀邦等也来过盱眙。
盱眙历史悠久，文化灿烂。盱眙是江苏省最早有人类活动的地区之一。1954年，中国科学院在鲍集镇下草湾引河东岸发现了旧石器时代更新世晚期人类化石，将江苏的人类历史上溯到四、五万年之前。盱眙是江苏省古文化遗址较多的县之一。全县已经发现的古文化遗址有60多处。位于维桥乡南约5公里处的范家岗，系新石器时代遗址。此外，还有钻墩遗址（仇集镇）、六郎墩遗址（河桥镇）、龙墩口遗址（观音寺镇）、孙墩遗址（马坝镇）、刘岗遗址（兴隆乡）、项王城遗址（盱城镇）、古城岗遗址（王店乡）、东阳城遗址、明祖陵、古泗州城遗址（淮河镇）等。盱眙是苏北地下文物较为丰富的地区之一。

新中国成立后，盱眙陆续出土一批重要文物。金、铜器有：西周铜鼎，春秋吴国铜也，战国圆壶，秦始皇诏铜权，汉代博山炉，东汉神兽镜和铜灯等；木漆器有：西汉木刻星象图，汉代漆器等；陶、瓷、玉等器有：西汉茶黄釉双耳铺首瓿，西晋墓砖，唐代越窑青瓷海棠杯，宋代影青高足杯，元代磁州窗人物山水罐等。其中，1974年8月出土于东阳故城的西汉山刻星象图，据南京博物院考证，该图与汉元帝初元五年（公元前44年）一颗彗星记录大致吻合，从而断定其为彗星运行图。以前公认公元66年的耶鲁撒冷彗星图为世界之最早者，而盱眙东阳出土 之图比它还早110年。该图被定名为“盱眙星象图”，属国家一级文物。还有，1982年2月10日出土于穆店乡南窑的金银错铜壶，铭文在口沿上的，标明它的序数是第25个，名叫“重金络壶”；圈足上的，表明它是齐国的战利口。与美国宾州大学博物馆的陈璋方壶为姊妹壶。