平定云南

1381年（洪武十四年）农历九月，朱元璋以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，率军三十万征讨云南
沐英画像
沐英画像
的元朝残部。朱元璋亲自安排进军路线，沐英随傅友德等率主力先进逼曲靖。元朝梁王闻讯，派平章达里麻率十万军队前去抵御。沐英等人率领士兵冒着雾前进，迅速到达曲靖。
明军突然出现，达里麻大惊。当时达里麻军列阵白石江一岸，明朝军队在另一岸。傅友德欲即刻渡江，沐英不同意，说敌方已兵陈对岸，扼制水面，这样渡江对自己不利。于是只摆出渡江的样子，临江而立，另派几十人从下流潜渡，到达对岸后鸣金吹角，大造声势，致使这里麻军阵势开始动乱，明朝军队趁机渡江。
沐英让勇猛会游泳的士兵在前面，登岸后与达里麻的军队展开大战。达里麻大败被俘，沐英将二万被俘士兵都放还故乡，明朝军队声威大振，梁王把匝剌瓦尔密闻讯自杀。沐英、蓝玉率兵直逼昆明，昆明不攻自破。盘踞云南的残元势力被消灭。
云南西部大理一带，存在段氏割据势力。段氏世据大理已数百年。大理后面有点苍山，前面有洱海，号称天险。
1382年（洪武十五年）闰二月，沐英和蓝玉领兵西攻大理。大理段氏聚众守在下关（点苍山有上、下二关，
沐英题跋像
沐英题跋像[8]
又称龙首、龙尾关）。沐英、蓝玉派遣王弼进攻上关，沐英、蓝玉亲自率兵进攻下关，形成犄角之势；另派一队人马攀援点苍山背后而上，居高临下作为策应。沐英身先士卒，策马渡河，将士在他的后面跟随。段氏不知背后虚实，阵势溃乱，兵败被俘。
攻占大理后，沐英、蓝玉或分兵其他地区，或下谕招降，云南西部大部归附明朝。沐英、蓝玉又取得平定云南西部的胜利。
1382年（洪武十五年）农历七月，沐英率师返回滇池，和傅友德合兵镇压一些复叛地区。1382年（明洪武十五年）农历八月，朱元璋的马皇后病逝，沐英闻讯悲伤过度而咳血。
1382年（洪武十五年）农历九月，当傅友德、沐英再次领兵征服一些地区时，土官杨苴散布明朝大军已经班师回朝，纠集了二十万叛军攻打昆明。当时守昆明的是冯诚（冯国用的儿子），昆明城中缺粮，多数士兵生病，形势危急。沐英闻讯，率兵返回昆明，和冯诚合力，打败叛军，守住昆明，稳定了局势。[9]
镇守西南

沐英平定云南以后，留下来镇守西南。
1386年（洪武十九年）农历九月，沐英上疏朱元璋，请求让军队屯田开耕。朱元璋同意了沐英建议。沐英命
沐英像
沐英像[4]
令军队边防守边种田，既解决吃粮又稳固驻守，一举兼得。沐英还招引外省百姓来云南屯田，朱元璋命外省军人到云南屯田，一时云南屯田大兴，粮食收获大有增加。沐英还以屯田的增减考察官吏的政绩，赏罚官员。沐英治理云南期间，屯田总数百万余亩，促进了云南的农业发展。
沐英还组织民工疏浚河道，扩大滇池，兴修水利；招引商人来云南，运进米谷、布匹和盐，发展商业。开发盐井，增加财源。
沐英还整修道路，保护粮运，使云南农商都有发展。
沐英增设府学、州学、县学达几十所，择选民间优秀及土官子弟入学，每个月赐给饮食，每年赐给衣服。他本人也经常读书，手不释卷，工作闲暇之余就找儒生讲说经史。[1] [10]
因病去世

1389年（洪武二十二年）冬季，沐英去京师朝见朱元璋，朱元璋在奉天殿（皇帝办公的正殿）赐宴沐英，给予厚重的赏赐。朱元璋高兴地说：“自从沐英镇守在西南，朕就高枕无忧了。”
1392年（洪武二十五年）农历六月，沐英病逝于云南任所，年仅48岁。
当沐英的灵柩运抵京城应天府时，朱元璋亲往迎接，并派遣宫中官员，负责安葬，追封沐英为黔宁王，谥昭靖，侑享太庙。此后沐氏子孙世代镇守云南，直到明朝末年。[11]