魏黄初二年（蜀汉章武元年，公元221年），汉中王刘备在诸葛亮等人的辅佐下称帝，宣称继承汉统，沿定国号为汉（史称蜀汉，亦简称蜀），改蜀郡为成都府并定都于此。这一时期，中国形成了魏、蜀、吴三国鼎立的局面。成都的农业、盐业和织锦业在这一时期得到很大发展，发展成蜀汉最大的城市，是蜀汉政权的政治、经济、军事、文化中心。魏景元四年（蜀炎兴元年，公元263年），魏邓艾、钟会率军攻蜀，蜀后主刘禅在成都投降。益州恢复为魏所领。

西晋时，益州分为益、梁二州，成都继续为益州治所。西晋永安元年（公元304年），氐人李雄在成都自称成都王；西晋光熙元年（公元306年），李雄自立为帝，国号大成，定都成都。东晋咸康四年（公元338年），李寿改国号为“汉”，史称成汉。东晋永和三年（公元347年），成汉为东晋桓温所灭，成都恢复益州建制。东晋宁康元年（前秦建元九年，公元373年），前秦攻取梁、益二州，成都并入前秦版图。淝水之战后，前秦瓦解，东晋将领桓冲趁势于太元十年（公元385年）收复益州。东晋义熙元年（公元405年），参军谯纵叛乱，占据巴蜀之地，建立西蜀政权，自称成都王，而后又向后秦称藩，被封为蜀王。义熙九年（公元413年），东晋太尉刘裕以朱龄石为帅伐西蜀，攻克成都，谯纵自杀，西蜀亡。

南北朝时期，成都一直是地区政治、经济、文化中心。东晋元熙二年（南朝宋永初元年，公元420年），刘裕以禅让名义夺取帝位，东晋灭亡，刘宋建立，益州为宋所领。南朝宋升明三年（南朝齐建元元年，公元479年），齐武帝萧道成迫使刘准禅让，刘宋灭亡，南齐建立，益州又为齐所领。其间齐武帝遂以肖鉴为益州刺史，主张德化，不采屠杀政策，成都恢复安定，成为“西方之一都”。南朝齐中兴二年（南朝梁天监元年，公元502年），萧衍代齐，建立南梁，益州再为梁所领。南梁时期，益州刺史邓元起、肖纪先后治蜀，内修耕桑盐铁之政，外通商贾远方之利。南朝梁承圣二年（西魏废帝三年，公元553年），西魏军攻入成都，益州并入西魏版图。西魏恭帝三年（公元556年）十二月，宇文觉接受西魏恭帝禅位，于次年正式建立北周政权，益州为周所领。其间，宇文宪曾为益州刺史，深得蜀人欢迎。

魏晋南北朝时期，成都地区的史学家和史著多有盛名。来敏、谯周、陈寿、常宽、常璩、李膺等著述颇丰，传世的则有《三国志》和《华阳国志》。 这一时期，佛教在成都地区得到了很大发展。