中华人民共和国建国后历任：华东军区司令员、上海市市长、第三野战军司令员。

在上海市任职期间，曾着手解决了通货膨胀问题，并下令对上海文艺界作出保护。1954年任国务院副总理，并任中央人民政府人民革命军事委员会副主席和国防委员会副主席。1955年被授予元帅军衔和一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1958年2月起兼任外交部部长。1959年起任第三、第四届 中国政协副主席。1966年1月陈毅任中国共产党中央军委副主席。并任中国共产党第八届中央政治局委员，第七、九届中央委员。

文革期间，陈毅、谭震林等人与四人帮斗争，被对方划为“二月逆流”。1969年10月，陈毅被以“战备”为名，疏散到石家庄。中国共产党九届二中全会上卷入了所谓“二陈（陈毅、陈伯达）合流”。