1905年，吴贯因在莲阳许厝村岭梅私塾教书。他在友人家见到《策论》一文。此文痛斥日、俄帝国主义妄图瓜分中国，他拍案叫绝，大加赞赏。该文是15岁的杜国庠写的，抒发自己的爱国之情，报国之志。吴贯因主动提出，要杜国庠到他身边免费就读。从此，杜国庠在吴贯因的悉心栽培下，进步更快。尤其可贵的是，杜国庠能够在吴家阅读到当时在上海出版的各类进步书籍和刊物，眼界大开，遂接受先进思想。不久，吴贯因应聘至澄海景韩书院任教，仍携国庠于身边就读。三年后，在吴贯因先生的大力举荐和澄海乡贤之倡助下，杜国庠得到杜氏大宗祠及县邑同善祠之资助，东渡留日。

1907年，吴贯因赴日留学，就读于早稻田大学史学系，获政治学士。1909年他负责编辑《宪政新志》。杜国庠写的文章，如《资议局记事》等多篇，都在该刊发表。

在留日期间，吴贯因还结识了流亡在日本的梁启超，成为好友，从此他追随梁奔走呼号，探索富国强民之路。1912年学成归国后，便和梁启超在天津创办《庸言日报》和《庸言月刊》，梁任主笔，他当编辑。1913年，梁任北洋政府司法总长，他则任北洋政府卫生司司长、币制厂厂长。

吴贯因：《宪法问题之商榷》，《庸言》第1卷，第10号。吴贯因说过:“国家为重,而人民为轻。苟人民之利益与国家之利益冲突时,只能牺牲人民之利益，以殉国家，……，盖国之不存，人民且无所托命，而系论其利益也。”，国权就是要有一个强有力的中央政府。

《庸言报》第一卷22、23号登载吴贯因大著《中国共和之前途》一篇。

吴贯因与梁启超都参加到民国初期关于行政诉讼模式的大争议之中。梁启超则主张设立平政院作为独立的行政裁判机构，在其为进步党所拟的宪草第81条规定：“行政诉讼于平政院裁判之。平政院之组织及其官吏之任免，依法律所定。”吴贯因所拟的宪草第68条关于此点的规定，从内容到措辞都与梁氏完全相同。

围绕怎样在一个新生的共和国创建行政诉讼机制，是采纳大陆法系的二元制，还是普通法系的一元制，抑或是重点在保持我国固有的国粹，宪草起草者们之间存在严重的分歧，大致可分三派：一派是梁启超、吴贯因等进步党人的观点，主张学习大陆法系的做法，在普通审判机构外设立单独的行政审判衙门——平政院；一派以王宠惠为代表，主张采纳英美法系的一元制；另一派以康有为为代表，侧重保留传统整肃吏治的国粹——都察院。他们都不同程度地阐明了理由，但都不能说服对方，这种情况，使得争议展开。

在“国有”或“民营”的问题上，吴贯因虽然不赞同“纯然放任说”（即全面的市场调节），但同样也不赞同“极端干涉说”（即全面的国家干预），他认为在普通产业方面，“则官营不如民营”，这是因为：在官营体制之下，一方面“勤劳者与不勤劳者，其分得之利实相同”，所以“执业者必不肯勤劳以从事”；另一方面，“产业既归公有，则执业者必无为公众爱惜资本之心，于是生产费之归于浪费者，将不可胜穷”。

立宪政体，立法部对于行政部，有课责之方。吴贯因认为，则并立法部对于行政部之课责，无论其关于政治或法律，概以“弹劾”该之。

1914年吴贯因在“中华书局”任编辑。杂志撰著有梁启超、汤叡、蓝公武、吴贯因、梁启勋等；

1915年2月吴贯因发表《中国古代之社会政策》，载《大中华》1卷2期。

他在《大中华》第1卷第4、5两期发表《中国经济进化史论》一文。《大中华》至1916年3月停刊。

1916年，袁世凯复辟帝制，他追随梁启超南下两广，揭起反袁的旗帜。吴贯因在《丙辰从军日记》一书中作了这样的描述：1916年3月4日上午10时，梁启超自上海乘日船密赴香港转广西，同行的有汤觉顿、黄溯初、黄孟曦、蓝志先、吴柳隅(吴贯因)、唐伯珊、蒋方震等，（梁等均冒充日人），在日本人的帮助下，乘日本邮船“横滨丸”离开上海。在船上，他蛰伏于船舱最下层锅炉旁的一个很小的房间里，饮食睡眠都在其中，潮湿闷热使人难以忍受。等到夜深人静，才蹑手蹑足偷偷地来到船舷，凭栏远眺和呼吸新鲜空气，感到非常爽快，非常舒服，这使他领悟到“天下之至乐，但当于至苦中求之耳。”船上的生活极为艰苦，为了实现反袁的目的，从军往广西，他们只能在苦中求乐。

1917年秋季，吴贯因的好友李秀升18岁儿子李春涛潮州金山中学毕业，北上到北京，住在吴贯因家里。他依照父亲的嘱咐，以门生之礼拜见了吴贯因。吴贯因早就喜欢李春涛，欣然收他为门生。当时杜国库也住在吴家，李、杜两人一见如故。李春涛说出自己北上，求学的目的是要寻找革命真理。吴贯因建议他到日本去留学，他说在日本的中国留学生，多数是爱国的，日本翻译的新知识的书比较多，出版也快，可供学习时选择。李春涛写信回家告诉父母，说依从吴先生的意见，要到日本去留学。其父李秀升十分高兴，他希望春涛成为有出息的人，给弟弟们做个好榜样。翌年9月，李春涛进入日本东京早稻田大学专门部政治经济科读书。这一年，彭湃也进入早稻田大学的政治经济科，两人是广东同乡，又是同班同学，同住一个寝室，他们很快成为志同道合的好朋友。

1919年，吴贯因在北平任内务部参事兼编译处处长。适逢杜国庠由李大钊介绍到北京大学任教，他便让杜国庠住于其家，并任用杜兼编译处编辑。

严峻的社会现实还表明，中国“非大力兴办新式教育，培植新式人才，无以求存图强”。可以说，“教育救国”是当时社会进步人士的一个共识。有许多潮籍留学生到国外学习师范，回国后积极投身于教育界，尤其是高等教育部门，致力于新式人才的培养。当时出任大学教授的就有吴贯因、郭任远、黄际遇、蔡翘、方棣棠、黄天鹏等多人。

1927年弃政从学，任东北大学教育、文学院院长，平民大学、燕京大学史学教授、华北大学校长。

张学良出任东北大学校长后，1928年8月延聘和新聘一些专家和学者。主要有：数学家冯祖荀教授、化学家庄长恭教授、建筑学家梁思成、林徽因教授、机械工程学家刘仙洲教授和潘成孝教授、留美化学博士余泽兰、纪育澧等。文学院聘请的名教授有：文法专家章士钊、语言文字学家黄侃和梁漱溟、原北京政府司法总长罗文干及林损、余启昌、吴贯因（梁启超私人秘书、北平华北大学副校长）、江之泳、李光忠等。教育学院则有留美、英十载的心理学家陈雪屏教授、国学家马宗芗教授、统计学家孙宗钰、历史学家周传儒教授。体育方面有郝更生、吴蕴瑞、申国权、宋君复教授等。

“东大”的人才制度，吸收了大批著名学者、教授、教育家。一时间，群星荟萃，人才济济。他们办学有方、治学有法，学术水准高，学风严谨。名师名校，东大发展异常迅速。1931年，达到鼎盛时期，全校设有6个学院，下置24个系，8个专修科，在校生两千余人，跻身于全国名牌大学之列。

1929.12吴贯因发表《东西印章历史及其品性之变迁》 东北大学周刊(六周年纪念增刊) 。

1930年的《中国经济史眼》发表。

1930年6月1日，他的代表作《史之梯》（一名《史学概论》）在上海联合书店初版，印数1500册。吴贯因是继梁启超《中国历史研究法》而撰写的，在30年代的中国史学界颇具影响。《史之梯》划分史学为五大时代，诗歌时代与小说时代均在科学时代之先。

应用统计学方法对历史上的某些现象进行归纳、统计与量化分析的历史研究方法，其成果形式一般表现为各种统计图谱与表格，是计量史学的先行形态。吴贯因的《史之梯》说：“史家编史，必兼具统计学之智识，其记载世系始不越出科学常识之范围。非然者，其涉及统计之记载，必常陷于错误。”

1933—1937年，曾受陈济棠聘请，多次到广东讲学。

1935年起，吴贯因在天津创办《正风》半月刊，发表史论专著多种。

1936年，因脑溢血病逝于北平，终年57岁。