明朝建立后，朱元璋因湖州府地方势力助张士诚长期抵抗，特加重湖州府赋税，以致民不聊生，据历史记载：“毙于桎梏，殒于囹圄，自投于沟壑者不可胜数。”明成化二十三年（公元1487年），经湖州知府王瑄上疏奏准，分安吉县南境九乡置孝丰县，并将长兴县的荆溪、顺零、晏子三乡划归安吉。明正德元年（公元1506年），朝廷升安吉为州，次年领孝丰一县。直到清乾隆三十九年（公元1774年），降安吉州为县。安吉设州的时间有268年。
明清时期，安吉一直属湖州府。民国初年，废府设道，安吉、孝丰两县同属钱塘道；民国 16年（公元1927年）道废，直属浙江省；后又相继归属浙江省第三行政督察区、浙江省第六特区行政督察区、浙江省吴兴行政督察区、浙江省第一行政督察区、浙江省第二行政督察区、浙江省第九行政督察区。