正德十六年（ 1521年）三月十四日，明武宗朱厚照病逝。因武宗膝下无子，临终前又未留下遗诏，只是让太监转告，请慈寿皇太后与内阁辅臣商议皇位继承人。于是内阁首辅，大学士杨廷和与皇太后密议，决定按《皇明祖训》“兄终弟及”的条款将皇位传给兴献王之子朱厚熜。皇太后宣懿旨命令朱厚熜缩短为其父质表的时间，进京“嗣皇帝位”。

　　1521年4月21日，年仅十三岁的兴王朱厚熜接受了一个由司礼监、勋贵、皇宫内阁及朝廷代表组成的使团宣读太后的诏书，即皇帝位，接受官员的朝贺。5月27日举行登基大典，改国号为嘉靖。

　　嘉靖继位后，第一件事便是修祀国稷，确立自己的正统地位，极力追尊自己的父亲朱佑杬为正宗皇帝，而朝中却有两派意见。一派以大学士杨廷和为首的反对派主张朱厚熜应过继给孝宗做儿子，尊孝宗为皇考，尊生父为皇叔考。另一派以张璁为代表的支持者，提出“继统不继嗣”，应尊兴献王为皇考，尊孝宗为皇伯考。双方引经据典展开了激烈的争论，形成了明朝历史上著名的“大礼仪之争”。经过三年半的争论， 1524年（嘉靖三年）朱厚熜敕谕礼部“今加称兴献帝为本生皇考恭穆献皇帝”。反对派从九卿、翰林、给事中、御史及吏部、户部、礼部、兵部、刑部、工部、大理寺、及大学士毛纪，石瑶等200余人，相继在左顺门跪前抗议，希望朱厚熜收回成命，朱厚熜大怒，差锦衣卫将五品以下在场大官逮捕杖笞。当场杖死其中17人，这220余人全部逐出朝廷，还分别受到入狱、夺俸、贬官、戍边等处罚，用武力“平息”了这场争议。为其父建造了超过明代历代皇帝陵寝的帝寝——显陵，完成了自己的昭穆体系。

　　嘉靖初期，朱厚熜力革前朝时弊，重用前朝后臣，还土地于民，鼓励农耕，治理水灾，汰除军敕匠役十余万人，较大地缓解了当时激烈的社会经济矛盾，从而出现了“嘉靖中兴”的局面。嘉靖在位 45年，史称“中林之主”。他吸取了前朝宦官当权乱政的教训，对宦官严加管束，中央皇权得到了复兴和加强。为巩固边防、海防，开始大规模修筑长城，调整边防军队，抵御外来侵略，先后打退了蒙古人的多次入侵，发动了鄂尔多斯战役和安南之役，有效加强了北部和南部边防。同时，在东南沿海整顿海防，尤其是戚继光的抗倭斗争有力地打击和扑灭了倭寇侵扰和海盗的疯狂掠夺行为。