潞西历史源远流长，早在新石器时代，潞西境内就有人类繁衍生息。考古学家曾在五岔路乡、中山乡发现新石器时代遗址。

潞西，古代称之为“滇越乘象国”地。西汉为不韦县，属益州郡。东汉永平十二年(公元69年)划入哀牢县，属永昌郡。三国蜀汉时沿袭旧制。西晋秦始七年(公元271年)属宁州辖地。唐初，以今芒市为中心称些罗城，属齿部，隶属剑南道姚州都督管辖。公元794年称茫施属永昌节度地。宋大理国时，易名怒谋，属永昌府，为金齿白夷地。元朝中统二年(1261年)，在金齿地设安抚司，属贺天爵安抚使管辖。至元八年(公元1271年)分金齿司地为“路”，今县城划入东路地区。翌年，东路改名镇康路。至元十三年(公元1276年)从镇康路划出，设茫施路，隶属金宣抚司六路总管府。明洪武十五年(公元1445年)废茫施路，置茫施府，隶云南承宣布政司。正统八年(1443年)改置芒市御夷长官司，属金齿军民指挥司，后隶云南布政司，刀放革随征缅酋有功，经王骥提授芒市长官司之职。万历十三年(1585年)在遮放地区置遮放副宣抚司。崇祯十三年(1640年)芒市御夷长官司升置为芒市安抚司。清初属永昌府。乾隆三十五年(1770年)改属龙陵厅。光绪二十五年(1899年)置勐板土千总(今芒牛坝一带)，属龙陵厅管辖。民国元年(1912年)划芒市、勐卯两司为芒板弹压委员辖地;划遮放、勐板两司为遮卯弹压委员辖地。均隶属滇西道观察使。民国四年(1915年)改划芒遮板三司地为芒遮板行政区，属腾越道尹，公署设在勐戛。后废道制，改属第一殖边督办公署。民国二十一年(1932年)改为芒遮板设治局(准县级)。民国二十三年(1934年)改设潞西设治局，因其境域位潞(怒)江之西而得名。局署仍在勐戛。民国二十五年(1936年)11月始设区、乡(镇)，与土司制度原设合一，共设三区24乡4镇。

1949年3月潞西设治局从勐戛迁入芒市，隶属第十二区行政督察专员公署，8月，潞西改为县治，由于地理及历史原因，县名仍为“潞西县”。芒市土司代办，潞西设治局长方克胜任县长，县府设在芒市。虽然实行了乡镇保甲制度，而土司的基层政权未变。

1950年4月21日，中国人民解放军陆军14军41师121团进驻芒市，潞西县解放。随同解放军一同到达的军政代表团接管了国民党潞西县政府。1951年建立了潞西县各族人民政府，隶属保山专署。1952年置3区24乡(镇、街)，划出畹町镇。1953年7月潞西县划入德宏傣族景颇族自治区。1954年高埂田等7个乡从梁河县划入。1956年德宏自治区改自治州，潞西县隶属德宏州，置9区(站)61乡(镇)。1958年10月至12月设15个人民公社，县辖曼令等8寨划归畹町镇。1959年县辖莫里等15寨划归瑞丽县。1960年县辖崩补乡50%乡域划归陇川县。1966年置12区(站)78乡(镇)。1969年撤销德宏州后潞西县隶属保山专区革命委员会管辖，置14个人民公社80个大队。1971年恢复德宏州建制，潞西划归德宏管辖。1984年人民公社改区乡。1987年改区、乡(镇)为乡镇、村公社(办事处)，辖14镇11乡84个行政村办事处。1996年10月28日潞西撤县设市(县级市)。1998年风平、法帕、城郊3乡撤乡设镇，全市辖7镇8乡80个村委会、4个居民委员会。2004年，新设芒市经济开发区居委会。全市有80个村委会、5个居民委员会。2005年11月潞西市撤并乡镇，撤城郊镇、象滚塘乡并芒市镇，撤法帕镇并风平镇，撤东山乡并遮放镇，撤并后全市有5镇6乡。2007年12月，经云南省人民政府批准，调整芒市镇行政区划，成立勐焕街道办事处。现有80个村民委员会，10个社区居委会。