兴化是中国明清小说重镇。四大名著最早成篇的《水浒传》的作者施耐庵的故乡和创作地，现保存有其墓地和纪念馆。《梼杌闲评》（又名 《明珠缘》）的作者是明末清初兴化籍的史学名儒李清。另《西游记》、《封神演义》、《三国演义》的作者与兴化亦有不解之缘，甚至有观点认为《西游记》的真正作者应是明朝兴化籍的状元宰相李春芳。
明清时期文学、书画大家辈出。主要有明后期，诗文主张复古的“嘉靖七子”（后七子）之一的宗臣；清代扬州八怪代表画家郑板桥和李鳝；著名文艺理论家、《艺概》作者刘熙载等。
自北宋范仲淹公任兴化知县后形成独特的景范文化。
孔尚任名剧《桃花扇》在兴化古城拱极台完成。
自1980年代初，高邮籍作家汪曾祺复出文坛后，在至今的30余年时间内，一大批生于里下河长于里下河的作家，携其“里下河式书写”相继登上文坛，汇聚形成里下河作家群。众多优秀作品先后问鼎鲁迅文学奖、茅盾文学奖等全国重要文学奖项，引起文学界广泛关注。一个正在成长的“里下河文学流派”的标志已经形成。其中，兴化籍人士有毕飞宇、费振钟、王干、顾保孜、朱辉、庞余亮、顾坚、刘仁前等，创造了文学领域的“兴化现象”。

兴化古为水乡，交通不便，向有“自古昭阳好避兵”的说法，古代极少卷入战事。
唯抗战时期因此成为江苏省战时省会，是苏北地区（按，当时“苏北”概念与今天不同，指江苏长江、淮河之间的地区，不含陇海线地区）抗日力量的政治、军事、经济、动员中心。1939年12月，苏北又划分为两个游击区：第一游击区，以副总司令部、江苏省政府所在地兴化为中心，包括高邮、宝应、淮阴、淮安一带，由韩德勤任第一游击区总指挥（兼）；第二游击区，主要在泰县、泰兴以及苏皖边区一带，由苏北游击总司令、鲁苏皖边区游击总指挥李明扬任第二游击区总指挥。