史料记载，上古时期就有人类在这里繁衍生息。尧舜时代，伯夷因佐大禹治水有功，曾封于此地为吕侯国，到春秋时期，蔡平侯将国都迁到此地名为“蔡州”，后取名“新蔡”。公元前221年，秦灭楚，统一全国，废封建设郡县，始置新蔡县。西汉末年，王莽篡汉，改元初始，新蔡更名新迁县。东汉建武元年复名新蔡县。自西晋至唐代初年三百余年间，新蔡县城曾屡为州、郡治所。隋开皇、仁寿年间，新蔡曾先后改称广宁、汝北县。蒙古忽必烈至元三年，省新蔡入息州，第二年11月，于县城置新蔡，兼置新蔡提领所。明洪武四年复置新蔡县至今。2005年，新蔡县乡镇行政区划调整：撤销蛟停湖乡，将其行政区域划归余店乡管辖，余店乡政府驻地不变；2009年撤销黄楼乡、孙召乡，分别设立黄楼镇、孙召镇；2011年撤销古吕镇、十里铺乡，设立古吕街道办事处和今是街道办事处。截止2011年1月底，新蔡县辖3个街道办事处、10个镇、10个乡：月亮湾街道、古吕街道、今是街道、砖店镇、陈店镇、佛阁寺镇、练村镇、棠村镇、韩集镇、龙口镇、李桥回族镇、黄楼镇、孙召镇、余店乡、河坞乡、关津乡、宋岗乡、顿岗乡、涧头乡、杨庄户乡、化庄乡、栎城乡、弥陀寺乡。