新石器时代睢宁县已有先民在此劳作、生息、繁衍。
商、周时期，县境北属下邳国，南属取虑国。
秦时，南为取虑县，北为下邳县，隶属青州；
汉时建睢陵县，与取虑县、下邳县并存（历东汉、三国、晋）；
南北朝时，取虑县并入睢陵县；
隋时，睢陵县制撤消，县境北入下邳，南入泗州；
金兴定二年（1218年）始置睢宁县，属南京路泗州。建县距今792载，隶属迭有变更，县名称未变。
元朝，县境以睢城镇为中心，东到沙集、凌城，南至邱集，西南到李集，西至桃园、卓海、高楼、大王庙（卓海、高楼、大王庙于1950年划入安徽灵璧县），北部在现黄河故道以南地区，东北至皂河（1951年划入宿迁县）。
明朝，洪武十四年（1381），邳州南部14个社划入睢宁县。
1949年10月后，睢宁县属苏北行署淮阴专员公署管辖；
1953年5月转归江苏省徐州专员公署，同年，原邳睢县所辖双沟、张圩、古邳、张集划入睢宁县。
1956年后，县境趋于稳定。县域东西长约75千米，南北宽约55千米，总面积1773平方千米，
1983年3月实行市管县体制，睢宁县隶属徐州市。

相传徐国国君来到邳地，发现有许多短尾鸟，时人统称隹（zhuī）鸟。隹鸟在这里大量繁衍，成为一害。徐国国君听臣子报说，彭祖篯铿曾烹制味道鲜美的雉羹奉献给尧帝，彭祖后代多擅长烹饪隹鸟，可以用这种方法除掉隹害。于是国君封彭祖的一名后代为“除隹重臣”，让他为自己做隹鸟食物，并将这种美食推荐给周王。周王非常喜欢，并到邳国参观，看水上隹鸟飞翔，心情愉悦。目睹隹鸟，目与隹合而成“睢”，由是这条水系便名为“睢水”。
睢水流域在汉初建制为“睢陵县”。后来睢水连年泛滥，人们期盼安宁，于1218年改称睢（suī）宁县，取“睢水安宁”之意。