明代定鼎之后，因倭寇窜扰，遂在沿海各军事要地，设置很多卫、所，计有防海卫、防运卫十九处和所十五处。所由卫领，卫由都司领，皆属中央五军都督管辖。安东卫，就是明初十九卫之一的防海卫，可见“安东卫”之名，最迟在明初已经出现。至于建置的具体年代，诸说不一。《日照县志》（光绪本）说：“于县南九十里置安东卫”，注作：“洪武十七（1384）年置”。《安东卫志．建置篇》说：“建自洪武季年”。县人丁恺曾著的《西海徵》（乾隆二十三年本）记有：“明志以安东卫为洪武三十五年置，非也。“经查阅明代的纪年表，洪武在位只有三十一年，即1368年至1398年。所谓洪武三十五年，可能是明志把“建文”四年并入而得。建文四年，是惠帝朱允文国破身亡的一年，焉能顾得设置卫、所之事？安东卫儒学署李甫在《卫志》序言中说：“洪武十有六（1383）年，日本陆梁，出没剽掠，不可控制，始命信国公汤和，于东海诸边，严设城堡，辖隶臬司（即按察使），选练墩卒，棋布守御，倭寇始而得戢安东遂成重地。”据此，安东卫的设置，当在洪武十六、七年，与光绪本《日照县志》注文所记，庶几相符。
卫所是明朝兵制的产物。朱元璋和他的高参刘基(字伯温)，对历代兵制进行了认真地研究，创立了明代所特有的卫所兵制。在朱元璋当吴王时，就开始设卫，主要是设亲兵卫。后来地盘占到那里，卫就设到那里。
洪武十三（1380）年，丞相胡惟庸被指暗通日本，同日本僧人如瑶勾结谋乱，并训练盗匪百余名，借朝贡献巨烛，内藏火药兵器，伏匪兵于贡船中。因此，胡惟庸被诛。朝廷痛斥日本暗通奸臣，遂即绝其朝贡，中断往来。由此以后，倭寇时常窜犯我沿海各地，烧杀抢掠，民不聊生，官府无法遏制。
洪武十六年，朝廷乃命信国公汤和、江夏侯周德兴等大臣，巡视东海沿岸数千里，拟在要塞地区设置卫、所，以便防倭御寇。不久，设立安东卫，置行都司（为省级最高军事执掌机关）、指挥使（统率卫兵之首领）、辖左、右、中、前、后五个千户所（一千二百人为千户所，所辖百户所为一百二十人），前所、左所均驻安东卫城，后所驻卫城东北九十里，名曰石臼寨，后称石臼所，有专城，实为分汛要地。
明洪武二十年(1387年)，明王朝该设的卫基本都设立。山东设立宁海卫(牟平)、莱州卫、登州卫(蓬莱)、青州卫四个卫。
洪武二十一年(1388年)，又在山东沿海增设七个卫，并派魏国公徐辉祖来山东督建。相继设立的卫有鳌山卫、威海卫、成山卫(荣城)、靖海卫(荣城)、大嵩卫(海阳)、灵山卫(胶南)、安东卫(日照)。设这些卫的目的就是保卫沿海，不受倭寇的侵扰破坏。明朝初年，这些卫均隶属山东都指挥使司，由都指挥使司直接指挥。
明永乐年间，在山东沿海设营，做为都指挥使司和卫的中间军事指挥机构。山东共设三个营：一是即墨营(即墨)，二是文登营(文登)，三是登州营(蓬莱)。三个营管辖山东全部二十四个卫所，即墨营管辖安东卫、灵山卫、鳌山卫、大嵩卫共四个卫和石臼、夏河、胶州、浮山、雄崖、海阳六个千户所；文登营管辖靖海卫、成山卫、威海卫、宁海卫四个卫和四个千户所；登州营管辖登州卫、莱州卫、青州卫三个卫和三个千户所。营中设把总(指挥使、正三品)、指挥同知(从三品)、指挥佥事(正四品)等武职官员。把总为各营长官，与指挥同知、指挥佥事共同掌管总营事。这样在明初山东半岛东部先后设立完善了营、卫、所防御倭寇的军事体系。在当时交通通讯不发达的情况下，各营能就近快速地传达军令，便于各卫、所及时策应，以应对海上的突发侵扰事件。
明代天顺（1458－1464）年间，调中所去天津卫，调右所去徐州卫。属安东卫的只有前、左、后三个千户所，每所都设正副千户、百户等职。明代、安东地属青州府，设通府（负责地方行政之长官）、通判（处理政务的官员）、经历（管地丁银两出纳文书的官员）、教授（负责学署课试的学官）、训导（协助学官教育生员的官员）等职。
清朝改制

清初，罢军操更官制，乃由兵部选守备（武官，卫的军政长官）任安东卫事，凡城池、民社、学校、钱粮，均与州县相同，仍设经历、教授、千总（武官）和百总各一员，石臼所千总一员。
顺治十五（1685）年，总督张铉锡查海防亲至安东卫，特立安东卫都司营，专守本卫汛地。
康熙五年（1666），裁卫千总、百总和石臼所千总各一员。
乾隆九年（1744），裁卫并于日照县，其地亩、钱粮、学校、庄屯、庐舍，就其座落分别归属诸城、日照二县，原卫守备、教授、经历等职一并裁掉。仍存安东卫籍和安东卫营，城池由安东营管理，营设都司一员、卫千总一员、日照把关（次于千总之武官）一员、把总一员、莒州把总一员。夹仓巡检司于乾隆八年移到安东卫，其张洛、涛雒、岚山、官草汪隶属巡检司。夹仓、金家沟、石臼所、龙汪等海口，属县衙典史（掌管缉捕、监狱的吏员）。