1900年6月，八国联军入侵，大清国宣布与各国进入战争状态。朝廷的电报一封接一封地到达南方，要求各省封疆大臣率兵北上共同灭洋。朝廷下诏，将李鸿章由两广总督重新调任为大清国封疆大臣中的最高职位：直隶总督兼北洋大臣。慈禧的一纸任命是：“着李鸿章为全权大臣。”

1900年8月15日，大清国都城沦陷，政府和朝廷逃亡。9月29日，李鸿章到达天津。10月11日，李鸿章到达北京。由于心理压力巨大，李鸿章病倒了，他在拜会英、德公使后回贤良寺的路上受了风寒，一病不起，故作拖延以“漫天要价”的联军沉不住气了，他们唯恐朝廷再也没人来收拾这个烂摊子，一个耗尽“中国财力兵力”的“议和大纲”终于出笼。1901年1月15日，李鸿章和庆亲王在“议和大纲”上签字。国人声讨又起：“卖国者秦桧，误国者李鸿章！”

李鸿章开始咳血了。知道自己的时日不多，李鸿章想尽快地结束谈判。可是，“议和大纲”签字后，联军并没有撤军的迹象。各国的态度是：必须把赔款的数额定下来。此时的李鸿章已经没有力气与洋人争来争去了，他吐血已经吐到了“濒危”的程度，在生命的最后时间里，李鸿章已没有精力面对面与洋人再论长短了。李鸿章躺在病榻之上，指挥着下级官员把损失降到最低点———从一开始提出的10亿两白银降到4亿5000万两，分39年还清，年息4厘；4亿5000万两，是对4亿5000万中国人所定的数字，“人均一两，以示侮辱”。李鸿章接受了这个侮辱。

1901年9月7日，李鸿章代表大清国与11国签订了中国近代史上著名的不平等条约《辛丑条约》。值得一提的是，在这份文件上，李鸿章将“李鸿章”三个字签成了“肃”字的模样，这三个字挤在一起，即虚弱无力，又辛酸悲苦。很明显，李鸿章在此时想的是以自己在朝廷受封的身份“肃毅伯”来落下这个耻辱的款。李鸿章在签字回来后大口大口地吐血。医生诊断为：胃血管破裂。

李鸿章在病榻上上奏朝廷：臣等伏查近数十年内，每有一次构衅，必多一次吃亏。上年事变之来尤为仓促，创深痛巨，薄海惊心。今议和已成，大局稍定，仍希朝廷坚持定见，外修和好，内图富强，或可渐有转机。

难以想象就要离世的李鸿章在写下“必多一次吃亏”这几个字时会是什么心情。他毕生致力的“外修和好，内图富强”的愿望此时说出来实在是一种前途渺茫下的伤心无奈。

1901年11月7日，这位大清重臣已处在油尽灯枯之际，他“久经患难，今当垂暮，复遭此变，忧郁成疾，已乖常度”。站在他床头逼迫他签字的俄国公使走了之后，身边的人大哭：“还有话要对中堂说，不能就这么走了！”李鸿章的眼睛又睁开了，身边的人对他说：“俄国人说了，中堂走了以后，绝不与中国为难！还有，两宫不久就能抵京了！”李鸿章两目炯炯不瞑，张着口似乎想说什么。身边的人再说：“未了之事，我辈可了，请公放心！”李鸿章“目乃瞑”，带着无尽的遗憾，离开了人世，享年78岁。

消息传来，慈禧的眼泪当场就流了下来，感叹说：“大局未定，倘有不测，再也没有人分担了。”　李鸿章原配夫人周氏，咸丰十一年（1861年）病故。继室赵小莲，系太湖望族、进士赵昀之女。侧室莫氏，侍妾冬梅。子三：嗣子经方；嫡子经述（赵氏所生）袭一等侯爵；庶子经迈（莫氏所生）。女三：分别适郭恩垕、任德和、张佩纶。